Introduzione al Pioderma Gangrenoso
Il Pioderma Gangrenoso è una malattia cutanea rara, cronica e debilitante, caratterizzata da lesioni ulcerative dolorose. Colpisce principalmente la pelle, ma in alcuni casi può coinvolgere anche altri organi. La sua causa esatta non è ancora del tutto chiara, ma è spesso associata a malattie autoimmuni, come il morbo di Crohn o l’artrite reumatoide.
Cos’è il Pioderma Gangrenoso?
Dal punto di vista medico, il Pioderma Gangrenoso si manifesta attraverso ulcere profonde e dolorose, generalmente localizzate sugli arti inferiori. Queste ulcere tendono a peggiorare rapidamente, rendendo fondamentale una diagnosi tempestiva per evitare complicazioni gravi.
Storia e Scoperta della Patologia
La malattia fu descritta per la prima volta nel 1930 dai dermatologi Brunsting, Goeckerman e O’Leary. Da allora, la comprensione del Pioderma Gangrenoso è progredita, ma rimangono ancora numerose incognite, soprattutto in relazione ai suoi fattori scatenanti.
Epidemiologia
Il Pioderma Gangrenoso è considerato raro, con un’incidenza stimata di 3-10 casi per milione di persone ogni anno. Colpisce maggiormente gli adulti tra i 40 e i 60 anni, con una leggera prevalenza nelle donne. È spesso associato a malattie infiammatorie croniche.
Presentazione Clinica e Sintomi Principali
I sintomi iniziali includono pustole o noduli dolorosi che evolvono rapidamente in ulcere dai margini irregolari. Il dolore intenso è una caratteristica comune e può compromettere significativamente la qualità della vita.
Forme Cliniche
Il Pioderma Gangrenoso si può presentare in diverse forme:
- Ulcera classica: la forma più comune, caratterizzata da lesioni estese e dolorose.
- Forma pustolosa: presenta piccole pustole che possono evolvere in ulcere.
- Forma bullosa: caratterizzata dalla formazione di bolle.
- Forma vegetativa: una forma più benigna, con lesioni meno aggressive.
Fisiopatologia e Meccanismi del Pioderma Gangrenoso
Il Pioderma Gangrenoso è una malattia complessa che coinvolge molteplici meccanismi immunitari e infiammatori. Comprendere la sua fisiopatologia è essenziale per scegliere il trattamento più adeguato e migliorare la qualità della vita del paziente.
Patogenesi: Meccanismi Autoimmunitari e Infiammatori
La patogenesi del Pioderma Gangrenoso non è completamente compresa, ma si ritiene che sia una malattia autoimmune. La risposta immunitaria anomala porta a un’infiammazione e a un danno tissutale esteso. Il corpo, in pratica, attacca i propri tessuti, provocando la comparsa delle ulcere cutanee tipiche. Questo processo è mediato da una cascata di citochine pro-infiammatorie, che contribuiscono all’espansione delle lesioni.
Ruolo del Sistema Immunitario
Il sistema immunitario è il principale responsabile del Pioderma Gangrenoso. Si osserva una iperattività dei neutrofili, un tipo di globulo bianco fondamentale nella risposta infiammatoria. Questi neutrofili diventano disfunzionali, attaccando in maniera esagerata il tessuto cutaneo sano, scatenando l’ulcerazione. Questa disfunzione è accompagnata da un’infiltrazione massiccia di cellule infiammatorie nei tessuti colpiti, aggravando ulteriormente il danno.
Comorbidità Associate
Il Pioderma Gangrenoso è spesso associato a malattie infiammatorie croniche. Tra le principali comorbidità troviamo:
- Morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa, malattie infiammatorie intestinali.
- Artrite reumatoide, una patologia autoimmune che colpisce le articolazioni.
- Sindrome paraneoplastica, in cui il Pioderma Gangrenoso può essere una manifestazione secondaria di un tumore maligno.
Queste condizioni suggeriscono che il Pioderma Gangrenoso sia il risultato di un sistema immunitario già compromesso.
Predisposizione Genetica e Fattori di Rischio
Anche se non esiste una predisposizione genetica chiaramente definita, alcuni fattori genetici possono aumentare la suscettibilità alla malattia. La presenza di altre malattie autoimmuni o infiammatorie nella storia familiare potrebbe indicare una predisposizione genetica. Inoltre, fattori come traumi cutanei, interventi chirurgici o infezioni possono scatenare o aggravare il Pioderma Gangrenoso in soggetti predisposti.
Diagnosi del Pioderma Gangrenoso
La diagnosi del Pioderma Gangrenoso rappresenta una sfida per i medici a causa della somiglianza con altre malattie ulcerative della pelle. Riconoscere la patologia in modo tempestivo è fondamentale per iniziare un trattamento adeguato e prevenire complicazioni.
Criteri Diagnostici
Il Pioderma Gangrenoso non ha un singolo test diagnostico specifico, per cui la diagnosi si basa principalmente su una combinazione di esclusione di altre condizioni e sull’osservazione clinica. I criteri più comuni includono:
- Lesioni ulcerative tipiche con bordi irregolari e margini violacei.
- Dolore intenso associato alle lesioni.
- Associazione con malattie autoimmuni o infiammatorie come morbo di Crohn o artrite reumatoide.
- Miglioramento con trattamenti immunosoppressivi, che suggerisce una base autoimmune.
Diagnosi Differenziale
Per evitare errori diagnostici, è importante distinguere il Pioderma Gangrenoso da altre patologie che causano ulcere cutanee. Tra le condizioni da escludere ci sono:
- Ulcere diabetiche: tipiche nei pazienti con diabete, ma associate a problemi vascolari piuttosto che a infiammazioni autoimmuni.
- Infezioni cutanee: come quelle batteriche o micotiche, che possono causare lesioni simili ma richiedono trattamenti diversi.
- Vasculiti: infiammazioni dei vasi sanguigni che possono manifestarsi con lesioni ulcerative simili.
- Neoplasie cutanee: come i carcinomi squamocellulari, che possono sembrare ulcere ma hanno cause tumorali.
Esami Diagnostici
Diversi esami possono essere utilizzati per confermare la diagnosi e escludere altre patologie:
- Biopsia cutanea: essenziale per confermare il danno tissutale e la natura infiammatoria dell’ulcera.
- Colture batteriche: per escludere infezioni secondarie o altre patologie infettive.
- Analisi del sangue: che possono mostrare segni di infiammazione sistemica (aumento di VES, PCR).
- Test di laboratorio: per monitorare le comorbidità associate, come le malattie infiammatorie croniche.
Importanza della Diagnosi Precoce e Strategie per Evitare Ritardi
Riconoscere il Pioderma Gangrenoso nelle fasi iniziali è cruciale per evitare complicazioni gravi e lesioni estese. Una diagnosi precoce permette di iniziare tempestivamente i trattamenti immunosoppressivi, riducendo il rischio di ulcere profonde e danni permanenti. È importante che i medici considerino sempre la diagnosi differenziale nelle ulcere croniche di origine incerta e coinvolgano rapidamente un dermatologo esperto per escludere altre condizioni.
Terapie di Prima Linea
Il trattamento del Pioderma Gangrenoso richiede un approccio aggressivo e tempestivo per controllare l’infiammazione, ridurre il dolore e prevenire l’estensione delle lesioni ulcerative. Le terapie di prima linea si concentrano sull’uso di farmaci immunosoppressori e trattamenti topici per gestire le ulcere.
Trattamenti Farmacologici
Corticosteroidi
I corticosteroidi sono il pilastro iniziale del trattamento. Vengono utilizzati per ridurre rapidamente l’infiammazione e il dolore.
- Uso: somministrati sia per via topica (creme) che sistemica (compresse o iniezioni), i corticosteroidi bloccano la risposta autoimmune responsabile delle lesioni.
- Effetti collaterali: l’uso prolungato può causare osteoporosi, diabete, ipertensione e altre complicazioni.
- Dosaggi e protocolli: inizialmente si impiegano dosi elevate (es. prednisone 1-2 mg/kg/die) per poi ridurre gradualmente il dosaggio, una volta controllata l’infiammazione.
Immunosoppressori
In molti casi, è necessario associare ai corticosteroidi degli immunosoppressori per ottenere un controllo a lungo termine.
- Ciclofosfamide: un potente immunosoppressore, utilizzato in casi gravi, che agisce rapidamente ma ha effetti collaterali importanti come il rischio di infezioni e tossicità renale.
- Metotrexato: usato in dosi settimanali, riduce l’infiammazione in modo più graduale e ha meno effetti collaterali a lungo termine rispetto alla ciclofosfamide.
- Azatioprina: comunemente impiegata per mantenere la remissione della malattia, è efficace ma richiede un monitoraggio regolare degli esami del sangue.
Terapie Biologiche
Le terapie biologiche come gli anti-TNF sono state una rivoluzione nel trattamento del Pioderma Gangrenoso, soprattutto nei casi resistenti.
- Infliximab e etanercept sono inibitori del TNF-α, una citochina chiave nell’infiammazione. Vengono somministrati per via endovenosa o sottocutanea.
- Questi farmaci sono particolarmente efficaci nei pazienti con comorbidità autoimmuni come la malattia di Crohn.
Antibiotici
Gli antibiotici non sono direttamente efficaci nel trattamento del Pioderma Gangrenoso, ma possono essere utili per gestire le infezioni secondarie nelle ulcere. Il loro uso è indicato solo in presenza di segni di infezione (febbre, secrezioni purulente) e deve essere mirato in base a colture batteriche.
Medicazioni e Gestione delle Lesioni
Le medicazioni moderne svolgono un ruolo essenziale nel favorire la guarigione delle ulcere e ridurre il dolore. Devono essere selezionate con attenzione, in base al tipo di lesione.
- Schiume: forniscono un ambiente umido ideale per la guarigione delle ferite e aiutano a ridurre il dolore grazie al loro effetto ammortizzante.
- Medicazioni idrocolloidali: mantengono un ambiente umido e favoriscono la riepitelizzazione delle lesioni, promuovendo una guarigione più rapida.
- Idrogeli: ottimi per ulcere con essudato abbondante, mantengono la ferita idratata e riducono il rischio di infezioni.
Applicazioni Pratiche
- Le medicazioni devono essere cambiate regolarmente, seguendo le indicazioni mediche per ridurre il rischio di infezione.
- È importante gestire il dolore con farmaci appropriati e, se necessario, adottare medicazioni contenenti analgesici locali.
Terapie Alternative e di Supporto
Oltre alle terapie tradizionali, esistono varie terapie alternative e di supporto che possono essere utili nel trattamento del Pioderma Gangrenoso. Questi approcci complementari possono migliorare la qualità della vita dei pazienti, soprattutto nei casi più resistenti alle terapie di prima linea.
Terapie Fisiche
- Ossigenoterapia Iperbarica: Questa terapia prevede l’esposizione del paziente a elevate concentrazioni di ossigeno in una camera iperbarica. L’ossigeno ad alta pressione può aiutare a migliorare la circolazione sanguigna e a stimolare la guarigione delle lesioni cutanee. Anche se l’evidenza è limitata, alcuni pazienti hanno riportato benefici significativi, soprattutto in caso di lesioni croniche e difficili da trattare.
- Terapia Fotodinamica: Si tratta di una tecnica che combina una sostanza fotosensibilizzante e la luce per distruggere le cellule malate. Viene utilizzata principalmente per alcune malattie dermatologiche e, in casi sperimentali, per il Pioderma Gangrenoso. Anche se non è una terapia di routine, può rappresentare un’opzione interessante in futuro.
Terapie Complementari
- Alimentazione e Integratori: Alcune teorie suggeriscono che una dieta antinfiammatoria possa aiutare a ridurre la risposta autoimmune. Alimentarsi in modo equilibrato, con un’attenzione particolare a cibi ricchi di omega-3, antiossidanti e vitamine (come la vitamina C e D), può sostenere il sistema immunitario.
- Cure Naturali: Tra le opzioni di medicina alternativa, alcuni pazienti scelgono di integrare con erbe e fitoterapici, come la curcuma o l’aloe vera, note per le loro proprietà antinfiammatorie. Tuttavia, è essenziale consultare un medico prima di usare qualsiasi integratore, per evitare interazioni con le terapie farmacologiche.
Gestione del Dolore
La gestione del dolore è cruciale nel Pioderma Gangrenoso, data la gravità delle lesioni.
- Analgesici Locali: Pomate o cerotti contenenti lidocaina o altri anestetici locali possono essere utilizzati direttamente sulle ulcere per ridurre il dolore.
- Terapia del Dolore Cronico: Nei casi di dolore persistente, può essere necessario un approccio combinato, che includa oppiacei o antidepressivi triciclici, utili per il controllo del dolore neuropatico.
- Tecniche di Rilassamento: Tecniche come il rilassamento muscolare progressivo, la meditazione o la mindfulness possono ridurre l’ansia e lo stress associati al dolore cronico, migliorando la qualità della vita del paziente.
Terapie Sperimentali
La ricerca per il trattamento del Pioderma Gangrenoso è in continua evoluzione, e sono emerse alcune terapie sperimentali promettenti:
- Terapie con cellule staminali: Studi preliminari suggeriscono che le cellule staminali potrebbero aiutare a rigenerare il tessuto cutaneo danneggiato e a ridurre l’infiammazione.
- Inibitori delle citochine: Nuove terapie mirate, che bloccano specifiche citochine coinvolte nell’infiammazione, come IL-1 e IL-17, sono in fase di sperimentazione e potrebbero rappresentare una nuova frontiera nel trattamento della malattia.
Gestione Multidisciplinare e Cura a Lungo Termine
Il Pioderma Gangrenoso è una malattia complessa che richiede un approccio olistico e coordinato per garantire la migliore gestione possibile. Poiché le cause e i sintomi coinvolgono diversi sistemi del corpo, la gestione multidisciplinare è essenziale per ottenere risultati efficaci e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Importanza di un Team Multidisciplinare
Per trattare il Pioderma Gangrenoso è fondamentale l’intervento di diversi specialisti, ciascuno con competenze specifiche. Un team multidisciplinare può includere:
- Dermatologo: per la diagnosi e il trattamento delle lesioni cutanee.
- Immunologo: per gestire la componente autoimmune della malattia e regolare le terapie immunosoppressive.
- Reumatologo: spesso coinvolto nei pazienti con comorbidità come l’artrite reumatoide o altre malattie autoimmuni.
- Chirurgo vascolare: per trattare le eventuali complicanze a livello degli arti inferiori o per eseguire interventi in casi gravi.
Questo approccio integrato permette di affrontare la malattia da più prospettive, ottimizzando la gestione complessiva e prevenendo complicazioni.
Follow-up e Monitoraggio del Paziente
Il monitoraggio continuo è essenziale per prevenire le recidive e adattare il trattamento alle mutevoli esigenze del paziente. Alcuni punti fondamentali includono:
- Prevenire le recidive: attraverso il controllo costante della risposta del paziente ai trattamenti e la modifica delle terapie immunosoppressive in base all’evoluzione della malattia.
- Modificare i trattamenti: i farmaci devono essere aggiustati o cambiati nel tempo, in base all’efficacia e agli eventuali effetti collaterali. È importante effettuare esami periodici per monitorare la salute generale del paziente.
Approccio Psicologico
Il Pioderma Gangrenoso può avere un impatto devastante sulla qualità della vita dei pazienti, a causa del dolore cronico, delle lesioni visibili e della durata della malattia. Ecco perché è fondamentale fornire un supporto emotivo:
- Psicoterapia: può aiutare a gestire la depressione, l’ansia e l’isolamento sociale legati alla malattia cronica.
- Gruppi di supporto: confrontarsi con altri pazienti che vivono la stessa condizione può offrire un forte sostegno morale.
Terapia Occupazionale e Riabilitazione
L’obiettivo della terapia occupazionale è aiutare i pazienti a mantenere la propria autonomia e a svolgere le attività quotidiane nonostante le limitazioni fisiche.
- Riabilitazione fisica: esercizi specifici possono essere utili per migliorare la mobilità, soprattutto nei pazienti che hanno ulcere sugli arti inferiori.
- Strategie per migliorare l’autosufficienza: attraverso l’adozione di dispositivi assistivi o adattamenti ambientali, i pazienti possono imparare a gestire meglio le loro condizioni e mantenere una vita attiva.
Chirurgia e Trattamenti Avanzati
Nel trattamento del Pioderma Gangrenoso, la chirurgia è generalmente considerata un’opzione secondaria, da riservare ai casi gravi o resistenti alle terapie farmacologiche. Tuttavia, in situazioni specifiche, può essere un’importante risorsa per accelerare la guarigione delle ulcere e migliorare la qualità della vita del paziente.
Quando Ricorrere alla Chirurgia
La chirurgia è indicata quando le terapie farmacologiche non riescono a gestire adeguatamente le lesioni ulcerative o in presenza di complicazioni. Le opzioni principali includono:
- Debridement chirurgico: consiste nella rimozione del tessuto necrotico o danneggiato dalle ulcere. Questo permette di favorire la guarigione e prevenire infezioni. Il debridement deve essere eseguito con cautela, poiché l’intervento chirurgico può in alcuni casi aggravare la lesione.
- Innesti cutanei: vengono utilizzati nei casi più gravi per coprire le aree di tessuto danneggiato. Gli innesti possono accelerare il processo di guarigione, ma richiedono un’adeguata preparazione della lesione per garantire l’attecchimento.
- Tecniche ricostruttive: sono adottate per ripristinare la funzione e l’aspetto delle aree affette da ulcere profonde. La ricostruzione può richiedere l’uso di lembi di pelle prelevati da altre parti del corpo.
Chirurgia Plastica e Dermatologica
La chirurgia plastica e dermatologica ha un ruolo chiave nel ripristino della pelle danneggiata e nel miglioramento dell’aspetto estetico dopo lesioni severe. Tuttavia, questa opzione viene presa in considerazione solo dopo che l’attività della malattia è stata completamente stabilizzata.
- Indicazioni: la chirurgia plastica è indicata per riparare i difetti cutanei estesi che compromettono la funzionalità o causano disagi psicologici significativi.
- Rischi: tra i principali rischi troviamo il fallimento dell’innesto o del lembo, infezioni post-operatorie e la possibilità che la chirurgia stessa possa innescare una nuova ulcera (fenomeno di pathergy).
- Risultati attesi: in condizioni ottimali, i pazienti possono ottenere un recupero estetico soddisfacente e migliorare la funzione delle aree colpite.
Tecniche di Guarigione Avanzata
Le tecnologie avanzate stanno aprendo nuove strade nel trattamento del Pioderma Gangrenoso, con terapie che puntano a stimolare la rigenerazione del tessuto.
- Ingegneria tissutale: coinvolge l’uso di matrici bioingegnerizzate che favoriscono la crescita di nuovo tessuto cutaneo. Questi materiali vengono applicati direttamente sulle ulcere per accelerare la rigenerazione.
- Terapie cellulari: l’uso di cellule staminali è una frontiera promettente per il trattamento delle lesioni croniche. Le cellule staminali possono differenziarsi in vari tipi di cellule e promuovere la guarigione. Anche se ancora in fase sperimentale, queste tecniche potrebbero in futuro cambiare radicalmente il modo in cui trattiamo il Pioderma Gangrenoso.
Prognosi e Tempo di Guarigione
Il decorso del Pioderma Gangrenoso è altamente variabile e dipende da diversi fattori. Una gestione tempestiva e adeguata della malattia può migliorare significativamente la prognosi, ma il recupero completo richiede spesso tempi lunghi, soprattutto nei casi più gravi.
Tempi di Guarigione
Il tempo di guarigione del Pioderma Gangrenoso può variare notevolmente a seconda di diversi fattori:
- Entità delle lesioni: le ulcere più piccole e meno profonde possono guarire nel giro di alcune settimane, mentre le lesioni più estese richiedono mesi o persino anni.
- Tempestività del trattamento: una diagnosi precoce e l’avvio tempestivo della terapia riducono il tempo di guarigione e prevengono complicazioni.
- Comorbidità: la presenza di altre malattie, come le patologie infiammatorie croniche, può rallentare la guarigione e complicare il trattamento.
In generale, i pazienti con forme più lievi e trattati in modo appropriato possono vedere miglioramenti significativi in pochi mesi, mentre quelli con forme severe possono affrontare un decorso molto più lungo.
Fattori Prognostici
La prognosi del Pioderma Gangrenoso è influenzata da diversi fattori:
- Età: i pazienti più giovani tendono a rispondere meglio ai trattamenti e a recuperare più velocemente rispetto agli anziani, che possono avere una guarigione più lenta e complicata.
- Comorbidità: la presenza di altre malattie autoimmuni o infiammatorie (come morbo di Crohn o artrite reumatoide) può aggravare la prognosi, poiché aumenta la complessità della gestione terapeutica.
- Risposta alle terapie: i pazienti che rispondono bene ai corticosteroidi e immunosoppressori tendono a sviluppare meno complicazioni e a recuperare più velocemente. Al contrario, una risposta scarsa o tardiva alle terapie può portare a un peggioramento delle ulcere e a un prolungamento dei tempi di guarigione.
Gestione delle Cicatrici
Le cicatrici rappresentano un problema comune nel Pioderma Gangrenoso, poiché le ulcere lasciano spesso segni evidenti sulla pelle. La gestione delle cicatrici può includere:
- Trattamenti estetici: creme cicatrizzanti e gel al silicone possono essere utilizzati per migliorare l’aspetto delle cicatrici e ridurne la visibilità.
- Laserterapia: i trattamenti con laser frazionato o CO2 sono efficaci per ridurre le cicatrici profonde e migliorare la texture della pelle.
- Gestione a lungo termine: la cura delle cicatrici richiede un approccio continuo. Il massaggio cicatriziale, abbinato a terapie topiche e trattamenti specialistici, può aiutare a ridurre le aderenze e migliorare la mobilità cutanea.
Prevenzione e Ricerca Futura
La prevenzione e le nuove frontiere della ricerca sono aspetti cruciali nel trattamento del Pioderma Gangrenoso. Sebbene prevenire completamente la malattia sia difficile, ci sono diverse strategie per ridurre il rischio di recidive e migliorare la gestione complessiva della patologia.
Possibilità di Prevenzione
Non esiste una prevenzione assoluta per il Pioderma Gangrenoso, ma è possibile ridurre il rischio di recidive e peggioramenti attraverso un attento monitoraggio e l’adozione di alcune strategie preventive:
- Monitoraggio delle malattie autoimmuni associate: poiché il Pioderma Gangrenoso è spesso legato a condizioni come il morbo di Crohn, l’artrite reumatoide o la rettocolite ulcerosa, è fondamentale tenere sotto controllo queste malattie. Una gestione proattiva può aiutare a prevenire l’insorgenza di nuove ulcere.
- Strategie di prevenzione delle recidive: evitare traumi cutanei, infezioni e interventi chirurgici non necessari è essenziale per prevenire la riattivazione della malattia. L’uso a lungo termine di farmaci immunosoppressivi o terapie biologiche può ridurre significativamente il rischio di recidive, ma richiede un monitoraggio regolare per minimizzare gli effetti collaterali.
Ultime Ricerche Scientifiche
La ricerca sul Pioderma Gangrenoso è in continua evoluzione, con nuove scoperte che stanno aprendo la strada a trattamenti più efficaci e meno invasivi. Alcune delle aree di ricerca più promettenti includono:
- Inibitori delle citochine: nuove terapie mirate contro specifiche citochine pro-infiammatorie (come IL-1 e IL-17) sono in fase sperimentale. Questi trattamenti potrebbero offrire opzioni più selettive rispetto agli attuali immunosoppressori, riducendo il rischio di effetti collaterali sistemici.
- Terapie con cellule staminali: sebbene ancora in fase sperimentale, le cellule staminali potrebbero rappresentare una rivoluzione nel trattamento delle ulcere croniche. Queste cellule hanno la capacità di rigenerare il tessuto danneggiato, offrendo una nuova speranza per i pazienti con ulcere resistenti ai trattamenti convenzionali.
Innovazioni Tecnologiche
L’avvento dell’intelligenza artificiale (IA) e della medicina personalizzata sta trasformando anche il modo in cui viene gestito il Pioderma Gangrenoso:
- Uso dell’intelligenza artificiale: l’IA viene già utilizzata per analizzare grandi quantità di dati clinici e individuare pattern che possono sfuggire all’occhio umano. Nel caso del Pioderma Gangrenoso, potrebbe essere impiegata per prevedere la risposta alle terapie, identificare i pazienti a rischio di recidive e ottimizzare i trattamenti in base alle caratteristiche individuali.
- Medicina personalizzata: grazie all’analisi genetica e ai progressi nella farmacogenomica, la medicina personalizzata permette di sviluppare piani terapeutici su misura per ogni paziente. Questo approccio riduce il rischio di effetti collaterali e migliora l’efficacia delle terapie, aumentando la probabilità di remissione a lungo termine.